省局相关处室、各检查分局、有关直属单位：

《山东省药品研制机构申办药品生产许可证现场检查验收标准（试行）》已经局务会研究通过，现印发给你们，请认真遵照执行。

山东省药品监督管理局

2020年6月30日

（公开属性：主动公开）

山东省药品研制机构申办药品生产许可证现场检查验收标准（试行）

第一部分  评定原则与方法

1．依据《中华人民共和国药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品生产质量管理规范》(GMP)以及国家药品监督管理局关于实施药品上市许可持有人（以下简称持有人）制度的相关要求，制定本标准。

2．本标准适用于山东省内药品研制机构作为持有人申办《药品生产许可证》现场检查。

3．本标准共设评定项目57项，其中关键项目（*）25个，一般项目32个。

4．结果评定：检查组按照此标准开展现场检查，对检查发现的问题依据风险评估的原则进行综合评定，并作出是否符合要求的结果评定意见。原则上关键项目不符合的，不予通过。

5．本标准如有与国家药品监督管理局颁布的相关文件规定不一致的，以国家药品监督管理局规定为准。

第二部分  检查评定项目

一、质量管理

*1.持有人应当依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责，不得通过质量协议转移法定由持有人履行的义务和责任。

*2.持有人应当建立药品生产质量管理体系，涵盖影响药品质量的所有因素，并能保证药品生产全过程持续符合法定要求。

*3.持有人应当建立药品质量保证体系，对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。

*4.持有人应当负责委托生产药品的上市放行，按照规定提交并持续更新场地管理文件，递交年度报告。

5.持有人应当与受托方建立相衔接的药品生产风险管理程序，并按照要求开展风险评估、控制、验证、沟通、审核等质量管理活动，对已识别的风险及时采取有效的风险控制措施，以保证产品质量。

6.持有人不得违法违规进行委托生产或者同意受托方再行委托他人生产。

二、机构与人员

*7.持有人应当建立与产品质量、安全管理相适应的组织机构，具备对所生产药品进行质量管理和质量检验的能力，各部门职责清晰明确。

*8.持有人应当配备足够数量并具有适当资质与能力的人员；相关岗位职责清晰明确，并符合相关法规规定。

*9.持有人的企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人应当为全职人员，资质条件应当符合GMP要求；企业负责人还应当符合《药品生产监督管理办法》第二十八条规定。

10.持有人应当建立组织机构、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人发生变更的管理程序，按照法律法规要求进行变更申请或者登记。

11.持有人应当每年对本部门直接接触药品的工作人员进行健康检查并建立健康档案，避免患有传染病或者其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产活动。

三、厂房与设施、设备

*12.持有人应当对受托方的生产条件、质量管理情况进行详细考查，考查内容至少包括：

（1）受托方应当根据委托生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应的报告。

（2）厂房设施和设备等生产条件和能力应当满足委托生产药品的注册标准和生产工艺要求。

13.持有人应当对受托方产品共线生产风险评估报告进行审核和批准。

14.持有人应当确认受托方按照预防性维护计划及时对厂房、设施和生产设备进行维护或者维修，并评估该活动对产品质量的影响。

*15. 持有人自行检验的，应当具备与检验的原辅料、包装材料、中间产品和成品相适应且符合GMP要求的质量控制实验室；委托检验的，应当确认承检方具备符合要求的质量控制实验室。

四、物料与产品

*16.持有人应当建立物料供应商的选择、管理和审核管理制度，确保供应商符合国家药品监督管理局制定的质量管理规范以及关联审评审批有关要求，并将合格供应商目录提供给受托方，经受托方审核合格后，纳入受托方合格供应商目录，用于物料入厂时的核对验收。

17.持有人应当负责供应商的评估和批准，建立物料供应商档案，定期对供应商进行质量评估，对主要物料供应商的质量管理体系进行现场质量审计。受托方应当留存或者审核供应商档案，必要时受托方可以参与持有人的质量审计过程。

18.持有人自行负责物料采购的，应当明确由持有人或者受托方负责物料的验收、取样、留样、检验和放行。持有人委托受托方进行物料采购的，应当在质量协议中约定。

19.持有人委托受托方负责物料的验收、取样、留样、检验和放行的，上市放行前应当审核受托方的检验报告书和物料放行审核单复印件或者扫描件。

*20.持有人上市放行前应当确认完成成品的全检，如受托方负责成品的检验，持有人应当对受托方的检验记录及结果进行审核，并留存检验报告书复印件。

21.持有人应当确认受托方仓储管理符合相应的要求，包括标签信息的准确无误，防止混淆、差错、污染和交叉污染而采取的防护措施。

22.持有人应当明确物料和成品的运输过程及存储方的责任、存储条件的维护措施，明确双方职责，确保物料和产品转移过程中的质量可控。

五、确认与验证

*23.持有人应当审核并确认受托方按照年度计划实施确认与验证，定期对设施、设备、生产工艺及清洁方法进行评估，以保证其持续保持验证状态。

24.持有人应当确认受托方在完成必要的确认和验证（包括厂房设施、设备和公用系统）后，才能进行产品的生产工艺验证；应当审核并批准受托方的工艺验证和清洁验证的方案和报告。

六、文件管理

*25.持有人应当按照质量协议的要求向受托方提供必要的技术资料，对受托方制定的委托生产技术文件进行审核并批准。委托双方的技术资料或者生产技术文件应当在质量协议中明确。

26.持有人应当建立保证药品质量的文件体系，相关制度与受托企业的质量保证体系文件有效衔接，并按照规定完成相关记录或者报告，文件包括但不限于：

（1）药品质量回顾分析制度及药品质量回顾分析报告；

（2）持有人对受托企业的审核程序、现场审核报告及记录；

（3）药品上市放行管理程序与记录；

（4）研制、生产、经营监督管理程序及记录；

（5）药品质量投诉管理程序、记录与报告；

（6）药品退货管理程序与记录；

（7）药品召回管理程序与记录；

（8）偏差管理程序与记录；

（9）变更控制程序与记录；

（10）药品质量标准及检测程序文件；

（11）生产工艺规程及空白批生产记录；

（12）合格供应商名单；

（13）质量信息沟通及处置的规定与沟通记录；

（14）受托生产企业共线生产品种列表及风险评估报告（或者关于避免污染及交叉污染的相关程序与记录/报告）；

（15）自检管理程序及记录；

（16）药品管理评审的程序与记录。

27.持有人应当建立有效的文件与记录管理程序，确保：

（1）有指定人员负责文件的起草、修订、审核、批准、撤销、复制及保管；

（2）文件编号及版本控制能够保证文件的有效性及可溯性；

（3）对文件进行定期审核，保证其适用性。

28.持有人与受托方应当针对委托生产品种建立覆盖全过程的GMP文件目录，并按照GMP要求保存所有生产质量文件和记录。双方应当在质量协议中明确各自保存的文件和记录，防止出现遗漏，确保所有的文件和记录可以方便地随时查询。

*29.持有人与受托方应当保证与委托药品相关的所有生产质量文件和记录真实、可靠、可追溯，包括纸质记录、电子数据、双方质量信息沟通记录等。

30.持有人与受托方应当明确如何在符合GMP情况下确保所有的记录和文件可方便地随时查询，以及如何在受控程序下进行文件复制。

七、生产管理

*31.持有人应当派员对委托生产的全过程进行指导和监督，确保受托方能够按照注册工艺生产出符合注册标准的产品，尽可能避免出现任何偏离工艺规程和操作规程的偏差。

*32.持有人或者受托方应当根据核准的生产工艺制定工艺规程，并经双方共同审核批准。持有人应当按照GMP的要求对生产工艺变更进行管理和控制，生产工艺变更应当开展研究，并依法取得批准、备案或者进行报告，接受药品监督管理部门的监督检查。

33.持有人应当在质量协议或者受托方质量管理体系文件中对受托产品的生产日期、产品批号、有效期的编制方法进行规定。

八、质量控制与质量保证

*34.持有人委托其他企业进行药品研制、生产、经营相关活动（包括储存、运输）的，应当按照规定开展审核及评估，签署符合要求的委托协议和质量协议，并按协议规定执行。受托方资质应当符合法律法规规定。委托活动需要经药品监督管理部门批准的应当在得到批准后实施。

*35.持有人应当建立与受托方质量保证体系有效衔接的质量保证体系，明确上市放行职责与受托方出厂放行职责，并按照委托双方质量协议约定承担各自的药品质量责任。

*36.持有人应当建立风险管理体系，制定符合法律法规要求的制度，按照规定完成对应记录或者报告。包括但不限于：

（1）上市后药品风险管理程序及计划；

（2）短缺药品停产报告制度及记录/报告；

（3）药品安全事件处置方案，培训和应急演练记录。

37.持有人应当审核同意在受托方所进行的原辅料、包装材料、中间产品和成品的取样（包括取样人员的资质、取样方法、取样数量等）。

38.持有人或者受托方应当对原辅料、包装材料、中间产品和成品的检验进行方法学验证或者确认，验证或者确认方案和报告应当经持有人的审核和批准。如部分项目委托第三方检验时，委托第三方检验的协议应当获得持有人批准。

39.持有人应当确保任何与委托产品相关的检验结果超标均按规定程序进行处理，审核同意其对产品质量的分析和评估结果。

40.持有人应当确保原辅料、包装材料和成品的留样（包括留样方法和留样数量等）符合GMP的要求。

*41.持有人应当建立符合法律法规要求的偏差与变更管理制度，能全面评估偏差与变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并按照规定实行分类管理。需要进行药品注册申报的变更，根据事项情况由持有人完成申报工作。

42.持有人应当审核和批准与委托生产产品相关的因偏差、实验室结果超标、投诉、变更和产品质量回顾分析发现的问题等需要采取的纠正和预防措施。

43.持有人应当批准稳定性考察方案。委托双方任何一方所进行的稳定性考察数据和评价结果均应及时告知对方，评价应该包括与历史批次（包括注册申报批次、其他受托方生产的批次等）的数据对比和分析，以便及时发现稳定性不良趋势。

44.持有人或者受托方应当按照GMP要求进行产品质量回顾分析，分析报告应当经持有人审核和批准。

45.持有人应当建立符合法律法规规定的年度报告制度，并按照制度执行。

46.持有人应当建立符合法律法规规定的药品追溯体系与制度，按照规定向药品追溯协同服务平台提供追溯信息；在销售药品时，向下游企业或者医疗机构提供相关追溯信息。

九、药物警戒管理

*47.持有人应当建立药物警戒体系，对药品不良反应进行监测及报告处理，并履行相关职责。

48.委托其他企业开展药物警戒相关活动的，持有人应当建立以下规章制度，并按照规定完成相关记录或者报告，相关制度与受托企业的质量保证体系文件应当有效衔接，包括但不限于：

（1）药品不良反应监测程序与报告；

（2）针对药品存在质量问题或者其他安全隐患时，对应的停止销售、停止使用、召回、信息公开、停止生产及报告程序与记录/报告；

（3）药品标签或者说明书审核、申报变更管理程序与记录，标签及说明书式样；

（4）应当签署符合要求的药物警戒委托协议。

49.持有人公开的联系方式（包括网站、办公地址、联系电话等）应当有效，所有接到的质量投诉、不良反应等信息应当按照规定进行调查和处理。

十、药品上市后研究

*50.持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价并建立对应程序，主动开展上市后研究，持续开展药品风险获益评估和控制。

*51.持有人应当建立关于药品再注册的规定，并按照规定执行。

52.持有人应当建立并执行有关制度，确保持续开展药品安全性和有效性研究，并根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请，不断更新完善说明书和标签。

53.对于附条件批准的药品，持有人应当采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究，提出补充申请、备案或者报告。

十一、责任赔偿

*54.持有人应当具备所持有药品导致侵权伤害的责任赔偿能力，赔偿能力可以通过购买承担药品侵权责任的商业保险体现，也可以通过签订承担药品侵权责任的商业担保体现。

55.持有人应当实行依法赔偿首负责任制，因药品质量问题受到损害的，受害人可以向持有人、药品生产企业请求赔偿损失，也可以向药品经营企业、医疗机构请求赔偿损失，接到受害人赔偿请求的，应当先行赔付；先行赔付后，可以依法追偿。

56.委托其他企业进行药品生产、经营相关活动的，委托协议中应当规定对应药品侵权赔偿责任；受托企业应当知悉民法中关于产品责任的有关规定。

*57.持有人近3年如接受过药品监督管理部门处罚，应当履行完毕。

本标准自印发之日起施行，有效期2年。